ဆေးthalidomideမွေးကင်းစကလေးငယ်များတွင် ဆိုးရွားသောချို့ယွင်းချက်ဖြစ်စေသောကြောင့် ၁၉၆၀ ခုနှစ်များတွင် ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခံခဲ့ရသော်လည်း တစ်ချိန်တည်းတွင် မျိုးစုံနဗ်ကြောများနှင့် အခြားသွေးကင်ဆာများကို ကုသရာတွင် တွင်ကျယ်စွာအသုံးပြုခဲ့ပြီး ၎င်း၏ဓာတုဗေဒဆိုင်ရာဆွေမျိုးများနှင့်အတူ အဖွဲ့ဝင်များဖြစ်သည့် သီးခြားပရိုတိန်းနှစ်ခု၏ဆဲလ်များပျက်စီးခြင်းကို အားပေးနိုင်သည်။ တိကျသော မော်လီကျူးပုံစံ၊ C2H2 ဇင့်လက်ချောင်း motif ပါရှိသည့် သမားရိုးကျ “မူးယစ်ဆေးဝါးကင်းစင်သော” ပရိုတင်းများ (ကူးယူဖော်ပြသည့်အချက်များ)။

နိုင်ငံတကာ သိပ္ပံဂျာနယ်တွင် ထုတ်ဝေသည့် မကြာသေးမီက လေ့လာမှုတစ်ခုတွင် MIT Boulder Institute နှင့် အခြားသော အဖွဲ့အစည်းများမှ သိပ္ပံပညာရှင်များသည် thalidomide နှင့် ဆက်စပ်ဆေးဝါးများသည် သုတေသီများအတွက် ကင်ဆာဆေးပေါင်း 800 ခန့်ကို ပစ်မှတ်ထားမည့် ကင်ဆာဆန့်ကျင်ရေးဒြပ်ပေါင်း အမျိုးအစားသစ်ကို တီထွင်နိုင်စေရန် အစပျိုးပေးနိုင်ကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။ တူညီသော motif ကိုမျှဝေသော စာသားမှတ်တမ်းအချက်များ။ ကူးယူဖော်ပြခြင်းဆိုင်ရာအချက်များသည် DNA နှင့် ချိတ်ဆက်ပြီး ဆဲလ်အမျိုးအစားများ သို့မဟုတ် တစ်ရှူးများအတွက် မကြာခဏသတ်မှတ်ထားသည့် မျိုးဗီဇများစွာ၏ဖော်ပြမှုကို ညှိနှိုင်းပေးသည်။ ဤပရိုတိန်းများသည် ရွံ့ရှာသွားသည့်အခါ ကင်ဆာအများအပြားနှင့် ဆက်နွယ်နေသော်လည်း ၎င်းတို့နှင့် တိုက်ရိုက်ထိတွေ့သည့်နေရာများကို မကြာခဏဆိုသလို ကူးယူဖော်ပြသည့်အချက်များကြောင့် ၎င်းတို့အား ဆေးထုတ်လုပ်ရန်အတွက် ပစ်မှတ်ထားရန် ခက်ခဲနိုင်ကြောင်း သုတေသီများက တွေ့ရှိခဲ့သည်။

Thalidomide နှင့် ၎င်း၏ ဓာတု ဆွေမျိုးများ ဖြစ်သော pomalidomide နှင့် lenalidomide တို့သည် C2H2 ZF: IKZF1 နှင့် IKZF3 ပါ၀င်သော ပရိုတင်း နှစ်ခုပါရှိသော cereblon ဟုခေါ်သော ပရိုတင်းကို စာရင်းသွင်းခြင်းဖြင့် သွယ်ဝိုက်တိုက်ခိုက်နိုင်သည်။ Cereblon သည် E3 ubiquitin ligase ဟုခေါ်သော တိကျသော မော်လီကျူးတစ်ခုဖြစ်ပြီး ဆဲလ်သွေးလည်ပတ်မှုစနစ်ဖြင့် ပြိုကွဲသွားစေရန် သီးခြားပရိုတင်းများကို တံဆိပ်နှိပ်နိုင်သည်။ thalidomide နှင့်၎င်း၏ဆွေမျိုးများမရှိသောအခါ cereblon သည် IKZF1 နှင့် IKZF3 ကိုလျစ်လျူရှုသည်။ ၎င်းတို့ထံတွင်၊ ၎င်းသည် ဤကူးယူဖော်ပြခြင်းဆိုင်ရာအချက်များနှင့် လုပ်ဆောင်ခြင်းအတွက် ၎င်းတို့၏တံဆိပ်ကပ်ခြင်းကို အသိအမှတ်ပြုခြင်းကို မြှင့်တင်ပေးပါသည်။

အခန်းကဏ္ဍအသစ်ဒီရှေးခေတ်မူးယစ်ဆေးဝါး

လူ့ဂျီနိုမ်သည် C2H2 ZF motif တွင် အချို့သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို သည်းခံနိုင်သည့် IKZF1 နှင့် IKZF3 ကဲ့သို့သော ကူးယူဖော်ပြမှုဆိုင်ရာ အချက် 800 ခန့်ကို ကုဒ်လုပ်နိုင်စွမ်းရှိသည်။ ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုတွင် အထောက်အကူဖြစ်စေနိုင်သည့် တိကျသောအချက်များကို ဖော်ထုတ်ခြင်းသည် thalidomide ကဲ့သို့သော ဆေးဝါးများကို အခြားအလားတူ ကူးယူခြင်းဆိုင်ရာအချက်များ ဖြစ်နိုင်ခြေရှိမရှိကို သုတေသီများအား ရှာဖွေတွေ့ရှိရန် ကူညီပေးနိုင်ပါသည်။ အကယ်၍ thalidomide နှင့်တူသောဆေးတစ်ခုခုရှိနေပါက၊ သုတေသီများသည် ပရိုတင်း cereblon မှလေ့လာတွေ့ရှိထားသော C2H2 ZF ဂုဏ်သတ္တိများကို တိကျစွာဆုံးဖြတ်နိုင်သည်၊ ထို့နောက် ၎င်း၏စွမ်းရည်ကိုစစ်ဆေးသည်။thalidomideဆဲလ်လူလာမော်ဒယ်များတွင် 6,572 တိကျသော C2H2 ZF motif မျိုးကွဲများကို ပြိုကွဲသွားစေရန်အတွက် pomalidomide နှင့် lenalidomide။ နောက်ဆုံးတွင် သုတေသီများသည် C2H2 ZF ပါ၀င်သော ပရိုတင်းခြောက်မျိုးအား ဤဆေးများတွင် ထိလွယ်ရှလွယ်ဖြစ်လာစေမည့် အဆိုပါလေးမျိုးမှာ thalidomide နှင့် ၎င်း၏ဆွေမျိုးများအတွက် ပစ်မှတ်များဟု ယခင်ကမယူဆခဲ့ကြပေ။

ထို့နောက် သုတေသီများသည် IKZF1 နှင့် IKZF3 ၏ လုပ်ငန်းဆောင်တာများနှင့် ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံဆိုင်ရာ လက္ခဏာရပ်များကို ကူးယူဖော်ပြသည့်အချက်များ၊ cereblon နှင့် ၎င်းတို့၏ thalidomide အကြား အပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှု ယန္တရားများကို ပိုမိုနားလည်သဘောပေါက်ရန် လုပ်ဆောင်ခဲ့သည်။ ထို့အပြင်၊ ၎င်းတို့သည် ဆေးဝါး၏ရှေ့မှောက်တွင် cereblon နှင့် အထိုင်ချမည့် အခြားသော စာသားမှတ်တမ်းအချက်များအား ခန့်မှန်းနိုင်သည်ဆိုသည်ကို ကြည့်ရှုရန် 4,661 ဗီဇပြောင်းကွန်ပြူတာမော်ဒယ်များကိုလည်း လုပ်ဆောင်ခဲ့သည်။ သုတေသီများက ၎င်းအား ပြန်လည်အသုံးပြုရန်အတွက် thalidomide ကဲ့သို့သော ဆေးဝါးများသည် C2H2 ZF transcription factor ၏ သီးခြား isoforms များကို မှတ်သားရန် cereblon ကို လှုံ့ဆော်ပေးသင့်သည်ဟု သုတေသီများက ထောက်ပြခဲ့သည်။